История Diablo 3 разворачивается в четырех актах. После событий Lord of Destruction прошло 20 лет. В мире Санктуария немногие доживали до 40 лет или сходили с ума. Среди старожилов сохранил рассудок лишь Декард Каин. Diablo 3 закроет всю сюжетную ветку трилогии.

Классы Diablo 3:
- Варвар - класс, сохранившийся со второй части игры. Обладает огромной силой и вместо маны использует Ярость, которую получает за наносимый урон противнику.
- Колдун - член племени Пяти Холмов. Может поднимать армию живых мертвецов и кастует магию на основе огня, холода и физического урона.
- Чародей - аналог волшебницы. Ученик "новой школы". Способен замедлить время и разрушить пространство. Вместо маны использует шкалу тайной силы.
- Монах - смесь восточно-европейских и азиатских монахов. Обладает секретами древних боевых искусств.
- Охотник на демонов - люди, пережившие нашествие демонов. Обучаются в Пограничье. Используют различное оружие, ловушки и темную магию.

Каждый класс имеет свою личную историю, которая будет рассказана во время прохождения сюжета за того или иного персонажа. Все герои имеют шесть уникальных способностей, среди которых боевой клич, ауры, заклинания и т.д. Со временем для них станут доступны модификации. К 30-му уровню добавится три ячейки для пассивок. Геймплей сосредоточен на борьбе с монстрами, которые после победы могут дропнуть золото или вещи разного цвета: серые, белые и синие, влияющие на характеристики предмета. Деньги нужны не только для покупки оружия или брони, но и для крафта с помощью навыков кузнеца и ювелира, позволяющих создать мощное и уникальное оружие. Прокачка значительно упрощена, а с повышением уровня персонажа повышаются его характеристики. Свитки можно опознать с помощью колдовства, а порталы использовать бесконечное количество раз. История позволяет посетить 4 крупных города: Новый Тристрам, Калдей, Бастион и Вестмарш, с местностью, генерируемой случайным образом и разнообразными монстрами, включая боссов. Помимо этого, существуют четыре секретные локации, доступ к которым можно получить выполнив определенные условия: Чудо-страна, Преисподняя разработчиков, Сокровищница и "Коровий уровень".