Сюжет Diablo 3 разворачивается в четырех актах и продолжает историю, начатую в Lord of Destruction, спустя двадцать лет. В мире Санктуария выживает лишь немногие, и дожить до 40 лет становится настоящим чудом. Из старожилов только Декард Каин сохранил рассудок, что подчеркивает мрачную атмосферу игры. Diablo 3 завершает всю сюжетную линию трилогии.
Игроки могут выбрать один из нескольких классов персонажей. Варвар, знакомый поклонникам второй части игры, отличается огромной физической силой и использует Ярость, которая накапливается при нанесении урона врагам. Колдун, представитель племени Пяти Холмов, способен поднимать армию мертвецов и управляет магией, основанной на огне, холода и физическом уроне. Чародей, аналог волшебницы и ученик "новой школы", имеет возможность замедлять время и разрывать пространство, используя вместо маны шкалу тайной силы. Монах, представляющий собой сочетание восточноевропейских и азиатских традиций, владеет секретами древних боевых искусств. Охотники на демонов, пережившие нашествие темных сил, обучаются в Пограничье и применяют разнообразное оружие, ловушки и темную магию.
Каждый класс обладает уникальной историей, которая раскрывается в процессе прохождения. Персонажи имеют по шесть специальных способностей, включая боевой клич, ауры и заклинания, а также возможность модификации умений. К тридцатому уровню игроки открывают три ячейки для пассивных навыков. Основное внимание в игре уделено сражениям с монстрами, после которых можно получить золото или различные предметы, отличающиеся по цвету: серые, белые и синие. Цвет предметов влияет на их характеристики. Золото необходимо не только для покупки оружия и брони, но и для крафта, который возможен благодаря навыкам кузнеца и ювелира, позволяющим создавать мощные и уникальные артефакты. Прокачка персонажа стала более доступной: с повышением уровня улучшаются его характеристики, свитки можно опознавать с помощью колдовства, а порталы можно использовать без ограничений.
Игра предлагает исследовать четыре крупных города: Новый Тристрам, Калдей, Бастион и Вестмарш. Местности генерируются случайным образом, и на каждой из них обитают разнообразные монстры, включая рядовых мертвецов, магических существ и свирепых боссов. Кроме того, существуют четыре секретные локации, доступ к которым открывается при выполнении определенных условий: Чудо-страна, Преисподняя разработчиков, Сокровищница и "Коровий уровень".