Metroid Dread продолжает сюжет, начатый в игре Fusion. Главная героиня, охотница за головами Самус Аран, отправляется на планету ZDR, где ей предстоит столкнуться с новыми, смертоносными роботами, обладающими усовершенствованной прошивкой и ранее невиданным оружием. Враги стали гораздо более мощными по сравнению с теми, с которыми приходилось сражаться раньше.
Игровой процесс сохраняет элементы боковой прокрутки и трехмерной графики, при этом заметно улучшая визуальные детали. Уровни наполнены мелкими декоративными элементами, что добавляет глубины окружающему миру. Важным нововведением является механика стелса, позволяющая Самус избегать столкновений с врагами. Порой она оказывается значительно слабее противников, и незаметное передвижение становится ключом к выживанию. Нападение с тыла дает возможность нанести больший урон, а в случае с более слабыми врагами может привести к мгновенной победе.
В этой части игры игроки могут самостоятельно прицеливаться в противников и использовать различные комбинации для ближнего боя. В отличие от предыдущих игр, где дальнобойное оружие наводилось автоматически, здесь Самус имеет больше свободы в боевых действиях. Она может выполнять контратаки, оглушать врагов и затем скрываться от их взоров. Для выполнения миссий главная героиня перемещается по подземным лабиринтам, сталкиваясь не только с грозными роботами, но и с ловушками. Исследуя мир ZDR, Самус вооружается надежной пушкой, а по мере продвижения получает новые виды оружия и способности.