Runway 66 предлагает игрокам уникальный опыт, погружая их в мир Габриэля, который выжил после авиакатастрофы и оказался в коме. В этом состоянии он попадает в ментальную симуляцию, созданную в его сознании. Игроки окажутся в сложной искусственной реальности, ставящей под сомнение саму суть существования. Главная цель — выжить в этом виртуальном пространстве, сражаясь с тревожными аспектами своей разбитой психики.
Игра состоит из семи глав, каждая из которых переносит игрока из заброшенных аэропортов в области с нарушенной временной последовательностью. Путешествие Габриэля проходит через различные искусственно созданные локации, включая заброшенные аэропорты, таинственные военные базы и запутанные пещеры. Противником игрока выступает искусственный интеллект, известный под именем Марьям, который активно пытается помешать герою в его странствии.
Этот ИИ создан для того, чтобы вызвать у Габриэля ментальные кризисы, искажая его восприятие реальности и заставляя вспоминать подавленные моменты из его прошлого. Он подстраивается под действия игрока, создавая темноту или преследуя его с помощью призрачных образов. Процесс игры не включает в себя сражения; для выживания потребуется использовать скрытность, избегание столкновений и решение головоломок, чтобы обойти правила виртуальной среды. Динамичный искусственный интеллект реагирует на поступки игрока, изменяя окружающую среду и преследуя персонажа через призрачные явления.
Решения, принимаемые в ходе игры, существенно влияют на развитие сюжета и могут привести к одному из трех возможных финалов: Пробуждение, Смирение или Потеря.