SEMI – Side Effects May Include — это кооперативный экшен для 1-4 игроков, где игрокам предстоит выбраться из необычной лечебницы. Основным инструментом для выживания служат экспериментальные препараты, которые, принимая, придают персонажам сверхспособности, но одновременно могут вызвать неожиданные и порой опасные побочные эффекты. Командная работа играет решающую роль в этом приключении, так как ситуация может в любой момент стать непредсказуемой. В игре предусмотрен голосовой чат, который помогает игрокам координировать свои действия и организовывать саботаж против врагов.
Побег осложняется генерируемыми уровнями, которые включают комнаты с изменяющейся гравитацией, ловушками и подвижными стенами. Игровой процесс требует постоянной адаптации к новым условиям. Например, синдром Алисы может трансформировать персонажа в гиганта или миниатюрного человека, в то время как биполярное расстройство может превратить его в мощного монстра, который вскоре становится абсолютно беспомощным. Общая шкала безумия может в любой момент вывести из-под контроля одного из участников, превращая его в угрозу для всей команды.
Каждая попытка побега завершается выдачей индивидуального медицинского заключения, в котором содержится уникальный диагноз, отражающий стиль игры, например, гиперактивность. Успешное преодоление испытаний открывает доступ к новым костюмам и элементам декора, что позволяет сделать следующий забег более стильным. В этом проекте способности персонажей напоминают лотерею, а самым серьезным противником зачастую оказывается собственная команда, что требует от участников максимальной концентрации и готовности к любым неожиданностям.