В The House of the Dead 3 действие разворачивается спустя двадцать лет после событий, представленных во второй части, то есть в 2019 году. В новых условиях игрок увидит, что Земля опустошена, и начальной точкой истории является экспедиция агентов (персонажи известны поклонникам серии) в разрушенное место "EFI Research Facility", организацию, являющуюся эпицентром катастрофы.

Как скоро выясняется, все подозрения стали фактами. С точки зрения игрового процесса, новая часть отличается большим количеством мелких изменений и улучшений. Например, перезарядка полностью автоматизирована - когда у игрока заканчиваются боеприпасы в магазине, подопечный немедленно меняет их. Далее - уровни можно проходить разными способами, выбирая путь до начала игры. Здесь можно помогать другим персонажам, в зависимости от ситуации. За это удастся получить различные бонусы, например, восстановление здоровья.

Доступна новая концепция, связанная со сражениями против боссов. Необходимо стрелять в слабое место противника, что приводит к уменьшению шкалы специального индикатора. Если она достигнет нуля, противник будет оглушен и пользователь сможет нанести ему максимальный урон. Еще одна новинка - рейтинговая система. В зависимости от прогресса, игра выдаст оценку и опыт. Сначала за отдельные действия (особенно за убийство двух зомби одним выстрелом), затем подсчитает все выполненные действия в конце уровня. Лучшие результаты вознаграждаются бонусами. Помимо основного сюжета, в игре есть дополнительный контент.