The Walking Dead: Season One представляет собой интерактивную историю, состоящую из шести эпизодов, в которой сочетаются элементы приключенческой игры в жанре point-and-click и динамичные моменты с быстрыми нажатиями кнопок. Сюжет начинается с Ли Эверетта, заключенного, который, будучи перевезенным в полицейской машине на новое место отбывания наказания, оказывается в эпицентре зомби-апокалипсиса. Нападение мертвецов на транспортное средство дает ему шанс на побег.
На свободе Ли встречает маленькую восьмилетнюю девочку по имени Клементина, оставшуюся одной в этом жестоком мире. Протагонист берет на себя ответственность за её безопасность, и именно забота о Клементина становится центральной темой игры. В повествовании, помимо оригинальных персонажей, создаваемых специально для этой истории, появляются и знакомые герои из печатного комикса, такие как Гленн, Шон и Хершел. Качественная озвучка и реалистичные характеры персонажей способствуют глубокой эмоциональной привязанности, что делает утрату героев особенно болезненной. Мир после апокалипсиса полон опасностей, и игроку предстоит столкнуться с множеством смертей, так как толпы зомби становятся все более угрожающими. Все события и отношения между членами группы напрямую зависят от решений, принимаемых игроком в диалогах и выборе дальнейших действий.
Игра состоит из пяти эпизодов и эпилога, каждый из которых разбит на 7-8 глав. Первый эпизод называется "Новая жизнь", за ним следуют "Жажда подмоги", "В далёкий путь", "За каждым углом" и "Время на исходе". Эпилог, под управлением игрока, знакомит с шестью различными персонажами и развивает историю другой группы выживших, которая будет упомянута во втором сезоне.